Farmakologiczne

Dawno, dawno temu…

Leczenie farmakologiczne przewlekłej niewydolności żylnej (PNŻ) i owrzodzeń żylnych ma swoją długą historię. Zauważono bowiem, że stosowanie miejscowo i ogólnie niektórych wyciągów roślinnych powoduje zmniejszenie obrzęku kończyny, bólu, uczucia jej ciężkości, sprzyjało gojeniu się owrzodzeń. W początkowym okresie rozwoju medycyny leczenie farmakologiczne było leczeniem intuicyjnym, opartym na obserwacji jego wpływu na stopień nasilenia objawów klinicznych. Wraz z rozwojem metod badania układu żylnego, dzięki którym można coraz głębiej poznawać fizjologię i patologię odpływu żylnego (także na poziomie mikrokrążenia), wiedza opisująca mechanizmy działania niektórych leków ulega systematycznie wzbogaceniu. Badania te dostarczają nowych dowodów na to, iż pomimo, że większość leków nadal jest pochodzenia roślinnego, to w leczeniu chorób układu żylnego mogą one odgrywać ważną rolę: wspomagającą bądź zasadniczą. Mimo iż farmakologicznie nie jest łatwo obniżyć nadciśnienie żylne — główną przyczynę PNŻ — to niektóre leki potrafią pomóc zahamować rozwój choroby czy złagodzić jej objawy i uciążliwość dla chorego.

Więcej o mechaniźmie działania choroby możesz przeczytać w artykule poświęconym przewlekłej niewydolności żylnej.

Leki roślinne

Leki pochodzenia roślinnego stanowią najstarszą i najliczniejszą grupę leków. Spośród różnych wyciągów roślinnych przejawiających działanie w układzie żylnym wydzielono: benzopireny, saponiny, wyciągi z pestek winogron, Ginko biloba, z czarnej jagody (antocyjanozydy) i inne. Największe znaczenie w leczeniu chorych z PNŻ przypisuje się wielu benzopirenom i saponinom, o których mechaniźmie działania i skuteczności — dzięki wielu badaniom — wiemy najwięcej. Stąd też z licznej grupy preparatów roślinnych chętniej sięgamy właśnie po benzopireny i saponiny.

Grupy leków roślinnych

• α-benzopireny:
  • kumaryny,
  • dicumarole.
• γ-benzopireny (flawonoidy):
  • diosmina,
  • rutyna i jej pochodne,
  • rutozydy (oksyrutyna).
• Saponiny:
  • escyna,
  • wyciągi roślinne zawierające saponiny (z kasztanowca, ruszczyka kolczystego).
• Wyciągi z innych roślin:
  • nasion winogronowych,
  • jeżyn,
  • miłorzębu japońskiego.

α-benzopireny

Oprócz budowy chemicznej różnią się między sobą działaniem przeciwzakrzepowym: dicumarole są silnymi lekami przeciwzakrzepowymi, natomiast kumaryna i jej pochodne nie przejawiają takiego działania. Leki tej grupy nie znalazły jednak tak szerokiego zastawania jak γ-benzopireny, ze względu na ich działanie hepatogenne. [uszkadzające wątrobę] Oczekiwano, że dzięki właściwościom przeciwzakrzepowym dicumarole mogą korzystnie wpływać na zaburzenia w układzie krzepnięcia krwi u chorych z PNŻ, ale do tej pory nie wykazano jednoznacznych korzyści wynikających z ich stosowania. Mają zastosowanie głównie u chorych po przebytej lub nawracającej zakrzepicy żylnej. Działanie kumaryn i jej pochodnych przejawia się w ich właściwości rozszczepiania białek na mniejsze cząsteczki, co ułatwia to drenaż układu limfatycznego. Działanie przeciwobrzękowe potęguje zmiana ciśnienia onkotycznego krwi.

γ-benzopireny (flawonoidy)

Diosmina

Znacząca ilość badań wniosła wiele wiadomości o mechanizmach działania tego leku i dostarczyła dowodów na jego skuteczność u chorych z PNŻ. Dzięki temu zmikronizowana formy diosminy (ZFD) została uznana przez Amerykańskie Forum Żylne za jedyny lek rekomendowany do leczenia chorych z PNŻ i owrzodzeniami żylnymi.

Działanie na mikrokrążenie

Wolne rodniki wydzielane przez aktywne formy leukocytów prowadzą do miejscowej destrukcji tkanek. Diosmina hamuje przyleganie leukocytów do śródbłonka i ich aktywację, chroniąc tkanki już w początkowej fazie reakcji zapalnej, zmniejszając przepuszczalność śródbłonka i powstawanie obrzęku. Zwiększa też liczbę czynnych naczyń limfatycznych i zmniejsza ich średnicę (o ok. 14%), co poprawia odpływ limfy. Skutkiem wszechstronnego i trafiającego w istotne ogniwa łańcucha patogenetycznego działania diosminy w mikrokrążeniu jest poprawa dystrybucji krwi i utlenowania tkanek. U chorych w zaawansowanej postaci PNŻ ze zmianami skórnymi już po miesięcznym stosowaniu ZFD obserwować można wyraźną poprawę.

Działanie na makrokrążenie

U osób predysponowanych do rozwoju żylaków występuje obniżone napięcie ściany żył i pierwsze objawy PNŻ nawet w okresie poprzedzającym rozwój widocznych, znaczących żylaków. Stosowanie u tych chorych ZFD w przez 4 tygodnie w dawce 500 mg powoduje zmniejszenie dolegliwości i poprawę elastyczności ścian żył. U chorych w różnych stadiach rozwoju PNŻ wykazano zmniejszenie pojemności łożyska żylnego w wyniku poprawy odpływu krwi żylnej. Dużo ciekawych spostrzeżeń dostarczyły także badania doświadczalne. Okazało się że ZFD ma właściwość wydłużenia naczynioskurczowego działania noradrenaliny na ścianę naczynia, zwiększenia kurczliwości komórek mięśni gładkich ściany naczynia oraz wytrzymałości na rozciąganie.

Wpływ na objawy kliniczne

W wielu badaniach wykazano zmniejszanie się lub ustępowanie dolegliwości związanych z PNŻ po leczeniu tym lekiem:

• Wykazano wyraźny wpływ ZFD na zmniejszenie się obrzęku goleni, który ma znaczący wpływ na jakość życia chorych. Odczuwali oni zmniejszenie uczucia ciężkości nóg (zwłaszcza w godzinach wieczornych lub po dłuższym staniu), uczucia rozpierania, gorąca, pieczenia, zmniejszenie się częstości kurczy występujących w nocy.
• Badania wskazują na wzrost wytrzymałości ścian żył pod wpływem leczenia ZFD, co obniżyło skłonność do pękania żyłek na kończynach, siniaków i wylewów krwi żylnej (także w innych okolicach ciała), krwawień z nosa, dziąseł czy do spojówki oka.
• Próbą obiektywizacji odczuć chorych w przebiegu PNŻ rzutujących na jakość życia, w tym także w aspekcie psycho-społecznym, było badanie jakości życia (Quality of Life) za pomocą specjalnych kwestionariuszy. Na ich podstawie wykazano, że leczenie ZFD podwyższa poziom jakości życia w różnorodnych jej aspektach.

Rutyna i rutozydy

Szeroko stosowane z powodu niewielkiej szkodliwości a zarazem skuteczności w ustępowaniu objawów PNŻ, choć mechanizm działania nie jest tak dobrze zbadany jak w przypadku diosminy. Po 4-tygodniowym leczeniu dawką 1000 mg/dzień zaobserwowano:

• ustąpienie bólu u 27% chorych,
• ustąpienie kurczy u 25% chorych,
• ustąpienie uczucia zmęczenia nóg u 22% chorych,
• ustąpienie swędzenia u 35% chorych,
• zmniejszenie obrzęku mierzonego w okolicy nad kostkami,
• zmniejszenie się zmian uczuleniowych na skórze goleni.

Od strony klinicznej zaś: badania mikrokrążenia wykazały, że rutyna ma właściwość uszczelniania śródbłonka i obniżania poziomu filtracji przez kapilary. Pod wpływem leczenia obniżył się poziom wolnych rodników tlenowych w osoczu i we krwi żylnej pobranej z okolicy objętej zaburzonym odpływem i zmianami troficznymi. Wykazano także zmniejszenie się pojemności łożyska żylnego i zwiększenie napięcia ściany żył, zmniejszenie się zjawiska rulonizacji erytrocytów i korzystny wpływ na aktywację fibrynolizy w mikrokrążeniu.

Oksyrutyna

Działanie na mikrokrążenie

Badania wykazały korzystny wpływ na funkcjonowanie bariery śródbłonkowej naczyń żylnych. Dodanie do naczyń zaktywowanych leukocytów i płytek krwi powodowało 16-krotny wzrost jej przepuszczalności w wyniku reakcji zapalnej; dodatnie oksyrutyny zarówno przed jak i po przywracało szczelność bariery śródbłonkowej. Leki tej grupy hamują także przyleganie leukocytów do śródbłonka zmniejszając intensywność reakcji oraz mają zdolność hamowania aktywacji leukocytów. Oksyrutyna ma też dobre właściwości penetracyjne — dociera do przestrzeni podśródbłonkowej na głębokość 20% grubości ściany żyły.

Działanie na makrokrążenie

W badaniach poprawiały się parametry świadczące o usprawnieniu odpływu krwi żylnej: maksymalnego przyrostu objętości żylnej, czasu maksymalnego przyrostu objętości żylnej, maksymalnego odpływu żylnego, czasu całkowitego opróżnienia i indeksu rozszerzalności łożyska żylnego, indeksu napięcia żylnego a także ciśnienia żylnego.

Wpływ na objawy kliniczne

Wykazano zmniejszenie się obrzęku nawet w grupie chorych leczonych już kompresjoterapią a także ustępowanie innych objawów PNŻ.

Saponiny

Saponiny wchodzą w skład escyny, wyciągu z kasztanowca lub innych roślin np. z ruszczyka kolczastego.

Escyna

Preparatem często stosowanym na rynku jest Aescin, który zawiera 20 mg amorficznej alfa-escyny. Aescyna ma działanie przeciwobrzękowe (przez uszczelnienie ściany naczyń włosowatych), poprawia krążenie limfatyczne i zwiększa napięcie ścian żył. Ma właściwość hamowania aktywacji komórek śródbłonka i zmniejszania intensywności reakcji zapalnej. Wykazano taże ochronny wpływ aescyny na tkanki przez zmniejszenie działania na nie wolnych rodników tlenowych wydzielanych w wyniku zmian zachodzących w mikrokrążeniu. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, częściej stosowana w formie żelu.

Wyciąg z ruszczyka kolczastego

Jako preparat występuje na rynku pod nazwą Cyclo 3 Fort. Główną jego właściwością jest pobudzanie receptorów alfa- adrenergicznych ścian naczyń żylnych. W efekcie tego działania dochodzi do obkurczenia się ścian naczyń żylnych i wzrost odpływu krwi żylnej. Wyciąg z ruszczyka zmniejsza też degeneracyjny wpływ elastazy na ścianę żyły. Meta-analiza badań poświęconych ocenie tego leku nie potwierdziła statystycznie istotnej zdolności do zmniejszenia obrzęku. Cyclo 3 Fort zmniejszał natomiast znacząco odczucie bólu, ciężkości kończyn, parestezji. Leczenie tym lekiem spowodowało ustąpienie lub złagodzenie kurczy mięśni a także zmniejszenie pojemności łożyska żylnego.

Wyciąg z pestek winogron

Poprzez wpływ na rozpad kolagenu i metabolizm proteoglikanów i glikozaminoglikanów zatrzymuje degradację ściany żylnej, zwiększa wytrzymałość na rozciąganie i działanie enzymów proteolitycznych. Prowadzi to do mniejszego gromadzenia się hialuronianu i powstawania obrzęków. Zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych. Po 3-miesięcznym okresie leczenia obserwowano także wzrost przepływu przez układ limfatyczny. Po tym okresie leczenia większość chorych zgłosiło ustąpienie uczucia ciężkości nóg. W porównaniu do okresu przed leczeniem zmniejszały się także i inne objawy kliniczne PNŻ. Wyciąg z pestek winogron nie zmienił jednak parametrów mikrokrążenia badanego przy użyciu laserowego przepływomierza dopplerowskiego.

Leki syntetyczne

Działanie w układzie żylnym wykazuje kilka preparatów:

• dobesylian wapnia,
• naftazon,
• tribenozyd,
• benzaron.

Dobesylan wapnia (calcium dobesilate)

Szeroko stosowany do leczenia retinopatii cukrzycowej, przewlekłej niewydolności żylnej i leczenia hemoroidów w ponad 60 krajach Europy, Azji, Ameryki Łacińskiej i krajach Dalekiego Wschodu. Jego zasadniczym działaniem jest uszczelnienie śródbłonka naczyń włosowatych i żyłek dzięki czemu zmniejsza się obrzęk kończyny i ustępuje uczucie ciężkości nóg. Podobny wpływ ma także na przepuszczalność naczyń limfatycznych, poprawiając tym samym drenaż w układzie limfatycznym. Niektóre badania nie wykazały jednak wyraźnego wpływu na ustepowanie objawów klinicznych. Działania uboczne spotyka się rzadko i nie są to powikłania zagrażające życiu. Zaleca się jednak ostrożne stosowanie tego leku u chorych z czynną chorobą wrzodową lub nieżytem żołądka.

Leczenie owrzodzeń

Wystąpienie owrzodzenia żylnego świadczy o zaawansowanym stadium niewydolności żylnej. Stosowanie leków flebotropowych wpływających na te procesy patologiczne jest więc leczeniem przyczynowym. Przydatność stosowania wielu z leków stosowanych do leczenia chorych z PNŻ w leczeniu owrzodzeń żylnych jest jednocześnie trudna do oceny ze względu na brak wiarygodnych badań klinicznych. Do chwili obecnej możemy powiedzieć o znaczeniu zaledwie paru z nich.

Diosmina

Spośród wszystkich leków flebotropowych, zmikronizowana forma diosminy została uznana za jedyny lek mający wpływ na przebieg leczenia chorych z owrzodzeniem żylnym przez Amerykańskie Forum Żylne.

Opinię tę oparto na wiarygodnych badaniach klinicznych. W jednym z nich wśród 91 chorych, u których średnica owrzodzenia była mniejsza od 10 cm, zagojenie rany po 8 tygodniach leczenia stwierdzono u 32% chorych otrzymujących Detralex, zaś tylko u 13% chorych otrzymujących placebo. Na podstawie metaanalizy zebranych na temat diosminy prac, stwierdzono krótszy czas gojenia się owrzodzeń w grupie chorych leczonych kompresjoterapią z diosminą w porównaniu do grupy chorych wylosowanych do leczenia tylko kompresjoterapią (16 vs 21 tygodni). Jeszcze lepsze wyniki uzyskano w grupie chorych z mniejszymi owrzodzeniami.

Prostaglandyny

Prostaglandyna E1 wywiera wielokierunkowy wpływ na mikrokrążenie. Po 6 tygodniach leczenia jej dożylnym roztworem uzyskano zagojenie się owrzodzenia u 40% chorych (w grupie kontrolnej tylko u 9% chorych). Wysoka cena tego leku dyskwalifikuje go niestety jako preparat powszechnego użytku.

Antybiotyki

Owrzodzenie jest otwartą raną i szybko ulega kolonizacji przez bakterie. Obserwacje wykazują jednak, że owrzodzenia goją się mimo kolonizacji bakterii. Zdaniem Brovse: „Niemal każdy wyprodukowany antybiotyk był stosowany w leczeniu owrzodzeń żylnych, ale bardzo niewiele danych wskazuje na to, że takie postępowanie sprzyja gojeniu się zmian, chyba, że owrzodzenie jest zanieczyszczone pojedynczym drobnoustrojem chorobotwórczym”. Liczne prace wykazały jedynie, że przebieg gojenia jest mniej korzystny gdy kolonizacja owrzodzenia przekracza 105 bakterii na gram tkanki.

Leczenie ogólne

Należy pamiętać, że układ żylny jest jedynie jednym z elementów nie tylko całego systemu krążenia krwi, ale także organizmu. Jego prawidłowe funkcjonowanie jest więc także wypadkową pozostałych funkcji organizmu.

• Niezwykle ważnym elementem krążenia jest przepływ krwi tętniczej. W każdym przypadku pojawienia się niewydolności żylnej należy zatem dokonać oceny serca, naczyń tętniczych, składu krwi, parametrów krzepnięcia krwi.
• Ważne jest też prawidłowe działanie hormonów. Od czasu kiedy w błonie środkowej i wewnętrznej żył znaleziono receptory estrogenów i progesteronu, ich wpływ na układ żylny jest niekwestionowany. Wpływ estrogenów może polegać na rozluźnieniu włókien kolagenowych i relaksacji mięśniówki ściany żylnej. Należy o tym pamiętać podczas leczenia hormonalnego.
• Otyłość zwiększa ryzyko wystąpienia choroby (u kobiet o 33%), zatem istotne jest dążenie do przywrócenia prawidłowej wagi ciała.
• Mechanizmem napędowym dla strumienia krwi żylnej jest praca mięśni łydki i stopy, które powodują „wyciskanie” krwi do serca. Im sprawniejsza pompa mięśniowa, tym większa szansa na poprawę odpływu żylnego. Warto więc zadbać o aktywność ruchową oraz dobry stan układu kostno-stawowego.